一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰人诊断核查数据分析所的 van Zeijl 近期对面部癌的（另行）基本功能放射治疗进行时了该系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于面部癌，其发病叛将仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年穴居叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年穴居叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，外科手术仍是放射治疗的坚实，但实际上改良术式，某种程度采用外科手术都无法有利于大大提较低穴居叛将，必须借助基本功能放射治疗伎俩。

该系统靶向放射治疗和抗体疗法已被证实适当，数据分析者参考资料了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除面部癌的特别 II/III 期诊断次测试，以风险评估（另行）基本功能放射治疗对避险面部癌的。

基本功能放射治疗

基本功能放射治疗的诊断次测试主要集里在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，之外诊断次测试针对避险 II 期症状或 IV 期症状。放射治疗方式包含立体化疗、抗体放射治疗、介导、抗病毒、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见示意图 1）。

示意图 1 面部癌该系统放射治疗的演进

1． 立体化疗

尽管反不应叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血病面部癌的标准放射治疗方案，里位穴居为 5.6～11 同月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于数据分析。

2． 抗体放射治疗

抗体疗法是通过酪氨酸症状抗体该系统、有利于大大提较低抗体；也来对促肝癌，不应用前景良好。由于面部癌是抗体原性最强的肝癌之一，近数十年该科技领域数据分析为广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被同意用作基本功能放射治疗，2011 年开始抗体起始类固醇不断兴起，这些抗体疗法有更较低的反不应叛将、加长的生穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 介导

IFNa 放射治疗中晚期面部癌的优点并未得到证实，FDA 同意 IFNa 用作基本功能放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 次测试（RCT），该次测试推测较低mg IFNa 必须加长无复发穴居（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析推测类固醇致癌过强。之后的 RCTs 和其他数据分析都没能证实 IFNa 能加长远期无移往穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇实际上争议的另一个理由就是其远比严重的致癌抑制作用作用远比严重减低了症状的穴居能量密度。未来数据分析不应积极参与标记给与于 IFN 放射治疗的亚组许多人，以避免无获益许多人不感兴趣可避免的放射治疗。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已进行时的避险面部癌基本功能放射治疗的 III 期诊断次测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应掩蔽性数据分析终点站OS, RFS, QoL, 致癌精神状态R进行时短时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单促

对应1年较低mg整合IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

C

进行时短时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单促

对应

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

F

进行时短时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单促

对应

1 年较低mg整合 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌

精神状态

R

进行时短时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

执行

1 年帕母单促

对应

双盲

终点站

OS, RFS

精神状态

R

进行时短时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单促和双盲反之亦然纳武单促

对应

1 年纳武单促和双盲反之亦然伊匹单促

终点站

OS, RFS

精神状态

C

进行时短时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 耐用性

精神状态

C

进行时短时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

执行

1 年多达泰利尼或曲美替尼

对应

双盲

终点站

OS, RFS, 耐用性

精神状态

C

进行时短时间

2018

详见

R-招募，C-停用，F-进行时，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-介导，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居放射治疗

2) 抗病毒

面部癌抗病毒可正向持续性的抗体反不应以阻止移往。面部癌细胞内表多达多种相同的特别促原，最理想的抗病毒是能包含所有特别促原供促原递呈细胞内（APC）标记并正向充分的抗体；也。早期促原异质性和正向的偏头痛相对较强，此时抗病毒意味著更好地起着抑制作用作用。

利用骨髓细胞内显现出的抗病毒是典型的形体放射治疗，但制备这些抗病毒耗时很长，这给同种异体抗病毒的不应用留下了空间。既往诊断次测试推测以外的同种异体抗病毒的每况愈下，有些甚至意味著有害，而骨髓抗病毒前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓锥状状细胞内（DC）放射治疗 III/IV 期术后症状，6.4 年里位随访期过后有 1/3 症状生穴居且超过 50% 的症状生存。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞内致癌 T 细胞内特别促原 4（CTLA-4）是抗体起始受体类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 细胞内功能，进而削弱症状自身的抗体反不应。伊匹单促可以阻绝 CTLA-4 抑制作用作用，促进 T 细胞内活立体化和再生。诊断精神科需要警惕伊匹单促的副抑制作用作用，最常见的连带反不应包含咳嗽、肝硬化、肾上腺该系统副反不应（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外推测伊匹单促显着大大提较低 III-IV 期症状里位 OS，28.5% 的症状疾病得到了控制。因此欧洲保健食品海关总署（EMA）于 2011 年同意伊匹单促用作 III 和 IV 期不可切除面部肝癌状的放射治疗。以外有数项诊断次测试仍在进行时，以数据分析相同mg伊匹单促针对相同分阶段症状的。

4) 促 PD-1 促体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内较厚的 T 细胞内共抑制作用受体。但会组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须抑制作用过多的抗体；也，维持抗体耐受。面部癌细胞内表多达 PD-L1 必须抑制作用 T 细胞内活立体化和再生，促 PD-1 促体必须阻绝这一抑制作用作用。

相对来说伊匹单促，促 PD-1 促体的副抑制作用作用较极少时有发生但致癌远比，主要的副抑制作用作用包含咳嗽、肝硬化、肝病甚至脑肿瘤、肾上腺疾病、肾炎、心肌减退以及皮疹、瘙痒症等面部致癌反不应。

2015 年 EMA 同意促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促用作放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期面部癌，同年 FDA 同意联合不应用纳武单促和伊匹单促放射治疗中晚期面部癌。数据分析证实纳武单促显着大大提较低 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别诊断次测试更为促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用作可切除中晚期面部肝癌状的，以外次测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

左右 50% 的面部肝癌状实际上 BRAF 突变，突变与日照有关。酪氨酸的苏氨酸磷酸立体化 BRAF 通过酪氨酸丝裂原活立体化蛋白磷酸立体化（MAPK）通路在细胞内再生里起着重要抑制作用作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸磷酸立体化。

数据分析推测 BRAF 类固醇威罗菲尼和多达泰利尼必须出现异常 III-IV 期 BRAF 突变的症状显现出强烈的；也，但 6～8 同月后症状会显现耐药和疾病实质性，这种耐药之外是由于 BRAF 于是又酪氨酸或 MEK 突变（参见示意图 2）。

联合不应用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇必须加长 PFS 和 OS，上升反不应叛将。常见的类固醇副反不应包含关节痛、松弛、脱发、焦虑和咳嗽，BRAF 类固醇还能出现异常肤损害，如皮疹、感光、过多角立体化，甚至面部。

示意图 2 BRAF 类固醇时有发生耐药的原理

另行基本功能放射治疗

另行基本功能放射治疗不仅能强化实体的预后，还能大大提较低外科手术切除叛将和除此以外匀分布控制叛将，其必须通过监测反不应和术后流行病学进行时风险评估，对另行基本功能放射治疗不；也的症状可以改用更合理的执行。避险面部癌的另行基本功能放射治疗还处在早期阶段，以抗体放射治疗为主，包含介导、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，特别诊断次测试仍在进行时里。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被同意用作放射治疗中晚期面部癌。T-VEC 必须在细胞内里复制并出现异常这些细胞内显现出粒细胞内-细胞内内集落出现异常生物体（GM-CSF），当这些细胞内聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）基本功能放射治疗在中晚期面部癌的良好引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期诊断次测试的验证结果，鉴于前期次测试掩蔽到的连带事件远比受到破坏症状生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要注重穴居能量密度的风险评估。

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编辑： 汪宇慧